介绍
钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂常用于治疗2型糖尿病 (T2DM)，尤其是患有心肾危险因素（如心力衰竭和糖尿病肾病）的患者。它们现已被批准用于射血分数降低的心力衰竭患者，即使没有糖尿病。它们在非酒精性脂肪肝治疗中的作用也已被假设。此类药物包括卡格列净、恩格列净、达格列净和艾图格列净。。它们通过减少肾小管葡萄糖重吸收来降低血浆葡萄糖。额外的心肾益处被认为是由于心脏前负荷、收缩压降低、酮体产生增加、血管功能改善、肾小球反馈和晚期糖化终产物减少。1已知与此类药物相关的最常见不良事件是由糖尿、低血压、急性肾损伤和血糖正常的糖尿病酮症酸中毒泌尿生殖系统感染。2,3SGLT2 抑制剂越来越多地与药物诱发的急性胰腺炎（DIAP）相关。4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13

我们介绍了一名患有急性胰腺炎的患者，近期有恩格列净使用史，提示可能存在 DIAP。我们还对已发表的 SGLT2 抑制剂诱发的胰腺炎病例报告进行了文献检索，并在此进行了全面综述。

案例展示
一名 57 岁女性，有 T2DM 病史，无并发症，通过口服药物治疗，但患有高血压，因严重腹痛放射至背部和恶心而入院。她否认呕吐或腹泻。就诊时，她正在服用二甲双胍、格列吡嗪和恩格列净治疗糖尿病，服用赖诺普利治疗高血压。她最近没有饮酒或既往患有胰腺炎。她就诊时的生命体征为：体温 98.3 F、血压 139/79 mm Hg、脉搏 62 次/分钟、呼吸频率 15 次/分钟、室内空气饱和度 99%。心脏和肺部检查未见异常。腹部柔软，无胀满，肠鸣音正常，上腹部触诊有压痛，无警戒压痛或反跳痛。值得注意的实验室结果（表 1 ）包括白细胞计数升高、脂肪酶、钙、甘油三酯和肝功能测试正常。

腹部增强计算机断层扫描显示胰尾周围胰周脂肪硬结，最提示胰腺炎，并偶然发现 2.1 毫米的非阻塞性右肾结石。腹部超声显示轻度脂肪肝，无肝内胆管扩张，无胆结石或提示胆囊炎的变化。这最初被视为特发性胰腺炎。进一步的病史显示，患者在入院前 2 周开始服用恩格列净。通过静脉补液和止痛药，症状得到缓解。由于恩格列净开始使用的时间线暗示可能存在DIAP，恩格列净已停用。患者出院回家后服用二甲双胍和格列吡嗪。

讨论
胰腺炎是一种需要住院治疗的常见诊断，并且会给医疗保健系统带来巨大的费用。14急性胰腺炎的常见原因是饮酒和胆结石。其他常见原因包括高甘油三酯血症、高钙血症、感染、毒素和药物，很少与某些遗传条件有关。尽管胰腺炎是用于治疗T2DM 的其他药物（例如胰高血糖素样肽 1 受体激动剂和二肽基肽酶 4 抑制剂）的公认副作用，但SGLT2抑制剂尚未对此进行充分描述。

由于大多数现有数据来自病例报告，因此很难评估 DIAP 的确切患病率。2020 年报告的一项荟萃​​分析表明，与使用安慰剂或其他药物的对照组相比，使用 SGLT-2 抑制剂的患者不存在显着的 DIAP 风险。15然而，文献综述显示，自 2020 年以来，文献中报告的 SGLT-2 抑制剂相关性胰腺炎病例数最近呈上升趋势。一项回顾性研究于 2022 年使用美国食品药品监督管理局 (FDA) 的 524、510 和 40 份自发报告进行不良事件报告系统、VigiBase 和加拿大不良反应数据库 (CARD) 分别确定了急性胰腺炎和 SGLT2 抑制剂使用之间的信号。恩格列净的风险最高，其次是卡格列净和达格列净。16 2016 年 1 月至 2021 年 12 月期间，SGLT2 抑制剂的处方增加了 115%。17 号随着美国食品和药物管理局 (FDA) 最近批准 SGLT2 抑制剂于 2022 年用于治疗射血分数中等的心力衰竭，预计未来几年处方频率将进一步增加。随着使用的增加，重要的是要注意这些药物尚未完全了解的副作用，例如胰腺炎。

诊断急性胰腺炎需要满足以下三个标准中的两个：上腹疼痛，通常放射至背部，脂肪酶水平升高，以及提示胰腺炎的影像学表现。患者有典型的腹痛，伴有上腹压痛，计算机断层扫描结果提示胰腺炎。胰腺炎的最常见原因，包括饮酒、胆结石和高甘油三酯血症被排除在外。无外伤史。没有败血症的迹象。实验室没有发现高钙血症。这缩小了特发性胰腺炎和 DIAP 的鉴别诊断范围。患者服用的药物包括恩格列净和赖诺普利，已知这些药物会引起急性胰腺炎。18然而，该患者已服用赖诺普利多年，因此不太可能是胰腺炎的原因。在本次演讲前 2 周开始使用恩格列净的时间安排使得恩格列净相关性胰腺炎成为可能的原因。显示可能关联的纳兰霍量表（得分 4）进一步支持了我们的假设。1 到 4 分表明可能存在关联，5 到 8 分表明可能存在关联，>8 表明存在明确关联。

SGLT2抑制剂诱发胰腺炎的机制尚未明确。大多数 DIAP 病例都是特殊的。19这些副作用与药物机制没有直接关系，而是由药物或其代谢物的免疫或细胞毒性作用介导的自发的、不可预测的反应。Badalov等人，2007年根据文献中病例报告的数量、潜伏期的一致性和重新挑战的影响以及排除胰腺炎的其他原因的数据，开发了DIAP的分类系统。20恩格列净被列为具有长潜伏期（>30 天）的 II 类药物。II 类包括至少有 4 个病例报告且 75% 的报告病例具有一致潜伏期的药物。

我们回顾了所有已发表的与恩格列净相关的胰腺炎病例报告（表 2）。值得注意的是，开始使用恩格列净后出现症状的时间各不相同（4-120 天）。除恩格列净外，还有与卡格列净8、9、10、11和达格列净相关的胰腺炎报道。12 , 13 10 例中有 2 例报告再次服用相同药物，并且这两名患者均患有复发性胰腺炎，这进一步支持了 DIAP 的诊断。

该病例进一步支持急性胰腺炎与恩格列净的关联。该患者没有已知的胰腺炎危险因素。遗传易感性是否在 SGLT-2 抑制剂引起的胰腺炎的发生中发挥作用还有待研究。医疗保健提供者需要注意门诊和住院环境中这种可能的副作用。排除其他常见病因后，SGLT2 抑制剂应被视为急性胰腺炎的病因。这可以预防复发性胰腺炎并减轻特发性胰腺炎的广泛检查的负担。

结论
随着 SGLT2 抑制剂越来越多地用于各种适应症，越来越多的 DIAP 病例被报道。这种关联及其临床意义尚未完全了解。与此同时，在排除常见病因后，医生应将 SGLT2 抑制剂视为急性胰腺炎的病因，这一点很重要。